Внебольничная пневмония (ВП) входит в тройку наиболее распространенных острых инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательной системы человека [5], а летальность после этой патологии еще никому не уступала лидирующей позиции [3]. Ежегодно в Российской Федерации у почти 500 тысяч человек в возрасте старше 18 лет устанавливается диагноз «внебольничная пневмония» [7], а с учетом периодов эпидемий ОРВИ в нашей стране эта цифра может достигать 1 млн пациентов в год [13]. Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, смертность от ВП неуклонно растет: уровень летальности в 2010 г. составлял 2,6–2,9 случая на 1500 заболевших, а в 2015 г. — уже 7,8–9,6 случая на 1500 заболевших. В периоды острых эпидемий ОРВИ летальность может достигать 35,7–52,2 случая на 1500 заболевших [7, 9]. Высокая доля летальности, прогрессивный рост осложнений ВП, снижение работоспособности и развитие инвалидизации — все это выводит ВП как немалую медико-социальную проблему [11, 12, 15].

Под влиянием внешних и внутренних факторов изменился характер течения ВП, возросло число людей с повышенной склонностью к осложненному течению и длительному периоду нетрудоспособности — все это значительно влияет на качество жизни пациентов после ВП [1] и требует включения в алгоритмы лечения таких пациентов не только медикаментозной терапии острого состояния, но и реабилитационных мероприятий в стадии регресса [3, 5].

Сопутствующей проблемой при развитии ВП является высокая степень выраженности нарушений иммунного статуса, а, как известно, нарушения иммунитета являются определяющим фактором в генерализации воспалительных процессов, развитии осложнений, отсутствии или снижении эффективности проводимой базисной антибактериальной терапии [8]. Кроме того, применяемые для лечения ВП антибактериальные и противовирусные препараты зачастую оказывают негативное влияние на иммунный статус человека, вызывая иммуносупрессию [2, 4], и лишь некоторые из них, в частности производные фторхинолонов и макролидов, способны его стимулировать [13].

Экономический анализ эффективности комплексного подхода на этапе долечивания после перенесенных острых воспалительных заболеваний респираторного тракта в РФ, произведенный методом монетарных затрат исходя из фактической стоимости годового лечения пациентов с внебольничной пневмонией за 5-летний период (2008–2012 гг.), показал снижение расходов, связанных с лечением, на 72,3% [9].

Таким образом, в соответствии с современной концепцией развития пульмонологической службы в РФ [6, 12] для комплексного решения проблемы высокой заболеваемости ВП необходимо не только развивать вопросы диагностики и терапии, но и совершенствовать методы медикаментозной реабилитации [10].

Целью данного исследования была оценка клинической эффективности включения иммуномодулятора с репаративным эффектом дезоксирибонуклеата натрия (Деринат®, раствор для в/м введения 15 мг/мл, 5 мл) в комп­лексное лечение пациентов с внебольничной пневмонией.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на клинических базах кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО Воронежский ГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России. Всего в исследовании приняли участие 64 пациента в возрасте от 18 до 55 лет, с каждым из которых подписывалось информированное согласие, подтверждающее их добровольное участие в исследовании. Критериями включения в исследование пациентов были установленный диагноз «внебольничная пневмония» с распространенностью процесса — не более одной доли; имеющих I или II класс функцио­нальных нарушений (ФК I и ФК II); возможность амбулаторного лечения и посещения пациентом амбулаторно-поликлинического приема; отсутствие индивидуальной непереносимости применяемой терапии; отсутствие заболеваний, требующих назначения иной антибактериальной и/или иммуномодулирующей терапии; неучастие пациентов в каких-либо клинических исследованиях в течение предыдущего календарного месяца. Все пациенты, включенные в исследование, получали лечение в условиях терапевтических отделений БУЗ ВО Воронежская ГКП № 4 и БУЗ ВО Воронежская ГКП № 1. Всего пациентами было осуществлено 4 визита к врачу поликлиники:

• 1-й визит — оценка клинических данных, выставление диагноза, определение тяжести состояния больного, подписание информированного согласия, составление плана амбулаторного лечения, назначение общего анализа крови (ОАК), иммунного статуса и рентгенографии (R-графии) органов грудной клетки;
• 2-й визит (через 3–4 суток) — определение эффективности антибактериальной терапии на основании клинической картины (улучшение самочувствия и/или нормализация температуры тела); назначение внутри­мышеч­ной формы дезоксирибонуклеата натрия;
• 3-й визит (через 7–10 суток) — решение вопроса об отмене антибактериальной терапии или ее продолжении, контроль выполнения назначений;
• 4-й визит (через 14–16 суток) — назначение ОАК, иммунного статуса и R-графии органов грудной клетки; определение трудоспособности больного.

Равнозначные по клиническому диагнозу пациенты были распределены на две группы: основная группа (группа ОГ) — 34 пациента, которым к стандартной терапии подключали дезоксирибонуклеат натрия (Деринат®, раствор для в/м введения 15 мг/мл, 5 мл) по 5 мл 1 раз в 24 часа в течение 5 дней, и референтную группу (группа РГ) — 30 пациентов, получавших только стандартную терапию.

Стандартная терапия включала в себя антибактериальную терапию амоксициллинами (Флемоксин Солютаб, Амосин) и/или макролидами (Азитромицин, Азитрокс); симптоматическую терапию (обильное теплое питье, жаропонижающие препараты), муколитические (Амбробене, Амброксол), противокашлевые средства (Коделак, Синекод, Либексин) — все по показаниям.

Критериями наступления «стадии разрешения» клинического течения ВП являлись: зафиксированная стабильная нормализация температуры тела пациента (< 37,0 °C); отсутствие интоксикации; ЧДД < 20/мин; лабораторные данные ОАК: лейкоциты — 10 × 10⁹/л (нейтрофилов < 80%, палочко-ядерных < 6%); R-грамма: отсутствие отрицательной динамики.

По степени функциональных нарушений и их функциональному классу (ФК) выделяли 4 уровня реабилитационного потенциала (РП) пациента:

• высокий уровень РП (ФК I) — пневмония без фиброзных изменений в легких с небольшими функциональными нарушениями в виде дыхательной недостаточности I степени (ДН I);
• средний уровень РП (ФК II) — пневмония с умеренными функциональными нарушениями в виде ДН I–II степени в сочетании (или без сочетания) с недостаточностью кровообращения I стадии (НК I);
• низкий уровень РП (ФК III) — пневмония со значительными функциональными нарушениями в виде ДН II степени в сочетании (или без сочетания) с НК IIА стадии;
• крайне низкий уровень РП (ФК IV) — пневмония с резкими нарушениями в виде ДН III в сочетании (или без сочетания) с недостаточностью кровообращения IIБ и III стадии.

Оценка тяжести внебольничной пневмонии, а также определение критериев пневмонии нетяжелого течения проводились по шкале PSI [15]. Все участники исследования соответствовали I и II классу риска, т. е. могли проходить лечение от ВП в амбулаторных условиях.

Лабораторные исследования проводились на базе клинико-диагностических лабораторий БУЗ ВО Воронежская ГКП № 4 и БУЗ ВО Воронежская ГКП № 1: общий анализ крови на автоматическом гематологическом анализаторе Adams A1c HA-8160 (производитель — Япония, сертификат соответствия по РФ: 360074895-2014 г.).

Определение иммунного статуса пациентов заключалось в оценке фенотипа лимфоцитов методом иммуноферментного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD22 (В-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD16 (натуральные киллеры — NK-клетки). Количественная оценка уровней интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 в сыворотке крови проводилась с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Инструментальное исследование заключалось в рентгенографии органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях, на основании результатов которой оценивалась степень выраженности повреждения ткани легких.

При интерпретации результатов использовали стандартные методы вариационной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и парного корреляционного анализа. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ Ехсеl 2010, Statistica 10.0, SPSS for Windows с использованием параметрических или непараметрических критериев (t-критерий Стьюдента, а также критерии Манна–Уитни и Вилкоксона соответственно). Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Случаев возникновения нежелательных реакций или побочного действия препарата Деринат® у пациентов в ходе проведенного исследования установлено не было.

Результаты исследований и обсуждение

Оценка состояния пациентов проводилась при 1-м визите к врачу, когда устанавливался диагноз внебольничной пневмонии, назначалась стандартная терапия; проводились ОАК пациентов, определение иммунного статуса и R-графическое исследование области грудной клетки, оценивался класс риска развития осложнений (шкала PSI). Показатели объективного обследования пациентов при 1-м визите (до начала лечения) представлены в табл. 1. Также на 1-м визите пациентам в исследовании назначалась стандартная терапия. Оценка эффективности антибактериальной терапии проводилась через 72 часа — при 2-м визите к врачу.

На 2-м визите к врачу у всех пациентов в исследовании была выявлена эффективность антибактериального лечения, после чего была назначена программа реабилитации. На этом же визите пациентам группы ОГ (n = 34 чел.) в комплексное лечение добавлялся препарат Деринат®. При 3-м визите к врачу 86,7% (26 человек) пациентов группы РГ и 91,2% (31 человек) пациентов группы ОГ в связи с положительной клинической динамикой (отсутствие одышки, редкий влажный кашель, нормализация температуры тела) была отменена антибактериальная терапия. Оставшимся пациентам в исследовании применение антибиотиков продолжили до 4-го врачебного визита. Дыхательная реабилитация была продолжена всем пациентам в исследовании в полном объеме. При 4-м врачебном визите оценивали общее состояние пациентов обеих групп в исследовании (табл. 2), проведено исследование общего анализа крови — ОАК (табл. 3), иммунного статуса пациентов (табл. 4) и R-графия органов грудной клетки, а также определены предварительные сроки временной нетрудоспособности каждого больного.

Объективное обследование больных после проведенного лечения выявило положительную клиническую динамику у всех пациентов в исследовании.

Сравнительная характеристика ОАК пациентов в исследовании до начала лечения (1-й визит) и после завершения (4-й визит) представлена в табл. 3.

Анализ иммунного статуса пациентов в исследовании до начала лечения выявил схожие изменения показателей у пациентов группы ОГ и группы РГ (табл. 4): повышение В-лимфоцитов (CD22), увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и ИЛ-6 в 1,7 и 1,5 раза соответственно по сравнению со здоровыми людьми); снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), NK-клеток (CD16) (табл. 4).

После завершения всего лечения, на фоне применения препарата Деринат® у пациентов группы ОГ достоверно (р < 0,05) нормализовалось содержание общих лимфоцитов (CD3) — 56,8 ± 1,8% (1,16 ± 10⁹/л); NK-клеток (CD16) — 11,3 ± 2,3%, но при этом уровень CD4 (популяция Т-хелперов) оставался неизменным с момента начала лечения ВП — 38,9,4 ± 1,4% (р ≥ 0,05). По сравнению с данными больных, получавших только стандартное лечение (группа РГ), у пациентов группы ОГ CD8 (24,9 ± 1,2%, р < 0,05) повышался процент В-лимфоцитов (CD22) — 37,5 ± 0,1 (р < 0,05) (табл. 3). При исследовании концентрации цитокинов выявлено, что ИЛ-1, ИЛ-8 и ИЛ-10 у пациентов группы ОГ достоверно (р < 0,05) снижались до нормальных значений: 152,7 ± 34,4, 181,7 ± 19,4 и 34,7 ± 9,8 пкг/мл соответственно (табл. 3). Стоит отметить, что изменения показателей ИЛ-4 и ИЛ-6 существенно недостоверно (р ≥ 0,05) отличались от данных группы РГ.

Таким образом, наиболее диагностически ценными показателями для оценки динамики течения внебольничной пневмонии являются содержание в крови CD3, CD8, СD22 и концентрации ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10. Включение препарата Деринат® в лечение пациентов с внебольничной пневмонией нормализует наибольшее количество показателей иммунного статуса (табл. 3).

Случаев возникновения нежелательных реакций в виде местных реакций, случаев непереносимости или побочного действия препарата Деринат®, р-р 15 мг/мл у пациентов в ходе проведенного исследования установлено не было. Также не зафиксировано случаев нежелательных реакций при комплексном лечении с антибиотиками (отсутствие негативного лекарственного взаимодействия).

Рентгенографическое исследование органов грудной клетки пациентов при 1-м визите к врачу показало наличие у 94,2% (32 человека) обследованных группы ОГ и 93,3% (28 человек) обследованных группы РГ очагов инфильтрации, частично занимавших одну долю легкого. В каждой группе по 2 обследованных (5,8% и 6,7% пациентов) имели полную инфильтрацию одной доли легкого. После проведенного комплексного лечения пациентов обеих групп при 4-м визите к врачу проводилась повторная R-графия органов грудной клетки. У 26 пациентов (76,4%) группы ОГ наблюдалось полное рассасывание инфильтрата в очагах поражения. При этом стоит отметить, что у одного пациента с выявленной полной инфильтрацией доли легкого также установлено полное рассасывание инфильтрата. Частичный очаговый инфильтрат выявлен у 8 пациентов (23,6%) группы ОГ, но у каждого из них имелась положительная рентгенографическая динамика уменьшения очагов инфильтрации доли легкого. При 4-м визите к врачу у 19 пациентов (63,3%) группы РГ рентгенографически установлено полное рассасывание очагов инфильтрации, у 10 пациентов (33,2%) — частичное рассасывание инфильтрата, а 1 пациент (3,5%) был без положительной динамики, хотя клинически у него было установлено улучшение состояния течения внебольничной пневмонии. Стоит отметить, что у 2 пациентов группы РГ, у которых при 1-м визите к врачу выявлена полная инфильтрация доли легкого, стандартная терапия привела к уменьшению очага инфильтрации. Таким образом, R-графические исследования пациентов свидетельствуют о том, что включение в стандартную схему терапии внебольничной пневмонии иммуномодулятора и репаранта Деринат®, р-р 15 мг/мл способствует более выраженному процессу восстановления легочной ткани.

Анализ сроков выдачи больничных листов пациентам с внебольничной пневмонией выявил следующую динамику: в группе ОГ средний срок листов временной нетрудоспособ­ности составил 15,8 ± 2,3 дня, а в группе РГ — 18,7 ± 1,9 дня. Дополнительное включение в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией препарата Деринат®, по сравнению со стандартной терапией, позволяет сократить сроки временной нетрудоспособности и расходы на выплату пособий по ним.

Выводы

Результаты проведенного исследования клинической эффективности препарата Деринат®, р-ра 15 мг/мл для в/м введения в комплексном лечении пациентов с диагнозом внебольничная пневмония I–II класс риска (PSI), позволяют сделать следующие выводы:

• на фоне сочетания препарата Деринат® со стандартной терапией наблюдалось более продуктивное восстановление структур легочной ткани — на 17,3% по сравнению с результатами пациентов только на стандартной терапии;
• добавление препарата Деринат® к стандартной схеме лечения пациентов с внебольничной пневмонией нормализует наибольшее количество показателей иммунного статуса — CD3, CD8 и CD22, а также концентрацию провоспалительных цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-8 и ИЛ-10;
• включение препарата Деринат® в лечение пациентов с внебольничной пневмонией позволяет снизить сроки их временной нетрудоспособности на 15,5%.

Литература

1. Малявин А. Г., Епифанов В. А., Глазкова И. И. Реабилитация при заболеваниях органов дыхания. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 352 с.
2. Минаева Н. В., Сюткина Я. А. Сравнительный анализ тактики ведения периода реабилитации после внебольничной пневмонии у детей // Пермский медицинский журнал. 2014. № 4 (т. 32). С. 39–44.
3. Мухарлямов М. Ю., Сычева М. Г. с соавт. Пульмонологическая реабилитация: современные программы и перспективы // Пульмонология. 2013. № 6. С. 39–44.
4. Морозов М. А. Двухсторонняя внебольничная пневмония (сравнительные клинико-эпидемиологические и топические характеристики) / Морозов М. А. с соавт. // Дальневосточный медицинский журнал. №4. 2018. С. 17-21.
5. Планы ведения больных / Под ред. О. Ю. Атькова, Е. И. Полубенцевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
6. Приказ МЗ РФ № 1213н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при пневмонии» от 20.12.2012.
7. Реабилитация в пульмонологии. Учебно-методическое пособие / Под ред. Кундер Е. В. Витебск, 2016. 144 с.
8. Серикова Л. Н. Коррекция нарушений иммунного статуса у больных внебольничной пневмонией с использованием Диквертина и Дерината. Авторфер. дисс. … к.м.н. Курск, 2007. 23 с.
9. Гвозденко Т. А., Черпак Н. А., Волкова М. В., Белик Л. А. Социально-экономические аспекты восстановительного лечения больных респираторной патологией / Труды НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения. Владивосток: ДВФУ, 2014. С. 6–18.
10. Физиотерапия и ЛФК при пневмонии. Учебно-методическое пособие / Под ред. Багель Г. Е. Минск, 2003. 15 с.
11. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: Пособие для врачей. М., 2010. 84 с.
12. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С. и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. М., 2014. 92 с.
13. Чучалин А. Г. Затяжная пневмония // Пульмонология. 2014. № 3. С. 5–10.
14. Hayashi K., Sasai M., Iwasaki A. Toll-like receptor 9 trafficking and signaling for type I interferons requires PIKfyve activity // Int Immunol. 2015. 27 (9), p. 435–445.
15. Fine M. J. A Prediction Rule to Identify Low-Risk Patients with Community-Acquired Pneumonia // N Engl J Med. 1997; 336: 243–250.